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【千汇分享】注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(二)

【千汇分享】注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(二)

  • 分类:行业资讯
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  • 来源:
  • 发布时间:2020-09-04
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【概要描述】11、在同一条大容量注射剂生产线上,如果有一台灭菌柜,需要进行多个规格产品(如250ml,100ml)以及不同灭菌参数产品(比如灭菌温度和时间不同)的灭菌,那么在进行验证和再验证的过程中,如何进行热分布以及热穿透的验证设计?是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证?  答:一般来说,各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。  不同规格混合装载的灭菌,除非能够确认很多的相关内容,否则不推荐应用。 

【千汇分享】注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(二)

【概要描述】11、在同一条大容量注射剂生产线上,如果有一台灭菌柜,需要进行多个规格产品(如250ml,100ml)以及不同灭菌参数产品(比如灭菌温度和时间不同)的灭菌,那么在进行验证和再验证的过程中,如何进行热分布以及热穿透的验证设计?是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证?  答:一般来说,各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。  不同规格混合装载的灭菌,除非能够确认很多的相关内容,否则不推荐应用。 

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  11、在同一条大容量注射剂生产线上,如果有一台灭菌柜,需要进行多个规格产品(如250ml,100ml)以及不同灭菌参数产品(比如灭菌温度和时间不同)的灭菌,那么在进行验证和再验证的过程中,如何进行热分布以及热穿透的验证设计?是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证?

  答:一般来说,各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。

  不同规格混合装载的灭菌,除非能够确认很多的相关内容,否则不推荐应用。

  12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中,进行热分布、热穿透的验证时,如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时,找到的冷点在3次验证中可能不同,如果出现这种情况该如何处理?

  答:一般来说,空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围,否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。

  对于装载热穿透,大容量注射剂(LVP,>100ml)冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部,但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型,因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。

  还有,容器的方向也会影响冷点的位置,当容器旋转或翻转时,可能不存在可辨别的冷点。

  如果装载不变,容量相同,蒸汽穿透不存在阻隔等,冷点仍然无法重现,则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。

  13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同?

  答:两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况,还不反映产品内的温度和热效益的情况,还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数,尽可能地揭示客观情况。前道试验的结果为后道试验提供信息。

  14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行?

  答:满载热分布试验是用模拟样品进行。

  15、如验证时的装载方式为半载或满载,在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证?

  答:对于处于满载和半载之间的装载方式,建议使用模拟产品填充使其达到满载,从而确保生产时的装载方式与验证时一致。

  16、热穿透试验怎么做?

  答:热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”,并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值,即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证,确认操作方法。例如:当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后,实际产品(溶液)内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟,因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。热电偶的放置与满载热分布试验规程一致,将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。

  17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念,是指实验室小批量样品吗?

  答:热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品,不是实验室小批量样品。

  18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗?如何选择?

  答:微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2005年版二部附录169灭菌法。

  19、灭菌前微生物污染水平的测定方法?

  答:滤膜过滤法是最常用的方法。使用前应通过验证。

  20.产品的微生物限度检测结果为0CFU,没有发现耐热微生物,那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证?

  答:1)、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。

  2)、根据提问者的问题,可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试,仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭,从而选择比较严格的过程控制,加上产品的初始菌数量控制,或者再加上除菌过滤工艺等等,然后选择生物指示剂进行灵敏度测试,测出平均含菌量N0,再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试(若必需,对不同灭菌时间也要进行测试),寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数,在满足F0值在8~12之间的条件下,从而推算出D值。

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